Пренатальная диагностика наследственных патологий

Пренатальная диагностика – совокупность диагностических методов, которые могут быть применены для выявления заболеваний плода. Перинатология и пренатальная диагностика являются одними из самых молодых и развивающихся направлений в медицинской генетике. В настоящее время в ранние сроки гестации с успехом могут быть диагностированы хромосомные синдромы и многие врожденные пороги развития у плода, муковисцидоз, адреногенитальный синдром, миодистрофия Дюшена–Беккера, фенилкетонурия, гемофилия А и В и целый ряд других заболеваний. Организация пренатальной диагностики проводится в региональном центре и осуществляется врачом–перинатологом.

Целью пренатальной диагностикиявляется профилактика рождения детей с тяжелыми наследственными и врожденными болезнями, выделение и регистрация беременных женщин, имеющих риск рождения детей с наследственными дефектами.

Беременность, при которой существуют факторы, повышающие вероятность выкидыша, антенатальной гибели плода, преждевременных родов, заболеваний плода и новорожденного, врожденных пороков развития, задержки умственного развития и других патологических состояний – называют беременностью высокого риска. Она определяется на основании анамнеза и встречается с частотой 10–20% по отношению ко всем беременностям. Выявление женщин с высоким риском представляет собой начальный этап профилактики, определяет тактику диагностических и лечебных мероприятий, способствующих снижению риска как для плода, так и для новорожденного ребенка.

Программа перинатального ведения включает сбор семейного, генетического и акушерского анамнеза, сведения о работе женщины, медикаментозной терапии, наркотической зависимости, питании и физической активности. Помимо оценки состояния беременной и степени риска необходимо определить величины гемоглобина, гематокрита, группу крови, резус-фактор, титр антител. Серологическое скринирование беременных на TORCH–инфекцию (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирусная инфекция, герпес), ВИЧ-инфекцию – оправдано при обоснованном подозрении на наличие этой патологии.

Выявление женщин с беременностью повышенного риска для плода основано на постоянном сотрудничестве врачей: гинеколога, перинатолога, генетика и неонатолога.

В структуре причин перинатальной смертности большой удельный вес занимают хромосомные синдромы у плода или эмбриона. Спонтанные аборты и мертворождения, в большинстве случаев, являются летальными эффектами хромосомных аномалий. Известно, что спонтанные аборты в первые 3 месяца беременности в 60–65% обусловлены численными или структурными аномалиями хромосом. Во втором триместре среди причин самопроизвольных абортов на долю хромосомной патологии приходится 30%. Полиплоидия составляет 22,6% абортов с хромосомными аномалиями. Среди мертворожденных детей частота хромосомных аберраций 6–7%. У новорожденных с множественными врожденными пороками развития аномальный кариотип отмечен в 30–33% случаев.

Важнейшей задачей пренатальной диагностики является предотвращение рождения детей с тяжелыми наследственными заболеваниями, множественными аномалиями развития внутренних органов и грубыми уродствами тела, лечение которых недостаточно разработано.

Показания для проведения пренатальной диагностики:

Возраст беременной более 39 лет.

Хронические заболевания беременной с прогрессирующим течением.

Повторные выкидыши и мертворождения неясного генеза.

Предшествующее рождение ребенка с хромосомной патологией.

Носительство сбалансированных хромосомных перестроек у супругов.

Кровное родство супругов.

Наличие в семье Х–сцепленных заболеваний.

Предшествующее рождение в семье детей с пороками развития внутренних органов, множественными признаками дисморфогенеза, дефектом интеллекта или наследственными болезнями обмена веществ.

Контакт родителей с мутагенными факторами.

Генетические факторы

Кровосмешение (кровное родство) повышает распространенность редких генетических врожденных пороков и почти удваивает риск неонатальной и детской смертности, умственной отсталости и тяжелых врожденных пороков у детей, рожденных парами, являющимися двоюродными родственниками. У некоторых этнических групп, например у евреев-ашкенази и у финнов, наблюдается сравнительно высокая распространенность редких генетических мутаций, приводящих к повышенному риску пороков развития.

Методы пренатальной диагностики могут быть разделены на 2 группы:

косвенные – когда об имеющейся у плода патологии судят по изменениям в организме матери;

прямые – когда объектом исследования является сам плод.

К косвенным методам пренатальной диагностики относятся способы оценки фетоплацентарной системы путем определения в крови матери ряда гормонов (эстрогенов, прогестерона, хорионического гонадотропина), некоторых специфических белков (плацентарного лактогена, трофобластического бета-1‑гликопротеина, плацентарного протеина‑5 и др.) и ферментов (плацентарной щелочной фосфатазы, окситоциназы). С помощью этих методов диагностируется фетоплацентарная недостаточность, что обеспечивает возможность проводить коррекцию выявленных нарушений, тем самым осуществляя профилактику внутриутробной гипоксии, гипотрофии и антенатальной гибели плода.

В настоящее время с целью скринирующего обследования всех беременных женщин применяется двукратное исследование в сыворотке крови фетального белка – альфа–фетопротеина (АФП) – на 14–16 и 21–22 неделях гестации. Значительное увеличение АФП происходит при анэнцефалии, spina bifida, черепно-мозговых грыжах, атрезиях желудочно-кишечного тракта, врожденных заболеваниях почек, многоплодной беременности, в случае гибели плода. Снижение уровня АФП возможно при хромосомной патологии плода, плацентарной недостаточности, внутриутробной гипотрофии.

В настоящее время для диагностики патологических состояний у плода проводится трехмаркерный скрининг беременных женщин (наряду с АФП определяется уровень β‑хорионического гонадотропина и эстриола). β‑хорионический гонадотропин (β‑субъединица хориогенина человека) повышается при многоплодной беременности, резус–конфликте, хромосомных синдромах у плода. Низкие значения отмечены при хронической плацентарной недостаточности, замершей беременности, антенатальной гибели плода. Снижение уровня гормона может быть связано с угрожающим выкидышем и внематочной беременностью.

Уровень эстриола в сыворотке крови женщины нарастает в соответствии со сроком беременности и степенью увеличения размера плода. Высокое содержание гормона отмечается при крупном плоде и многоплодной беременности. Низкое содержание эстриола отмечается при фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гибели, гипотрофии плода, врожденных пороках сердца, синдроме Дауна у плода.

При необходимости ряду беременных женщин проводятся дополнительные исследования, в том числе определение в сыворотке крови плацентарного лактогена (ПЛ). Увеличение концентрации ПЛ может наблюдаться при резус–конфликтной беременности, многоплодии, крупном плоде. Особое значение имеет снижение уровня гормона – при самопроизвольном аборте, гипотрофии плода, неразвивающейся беременности. Для оценки результатов скрининговых исследований следует руководствоваться следующими нормальными значениями исследуемых показателей:

Срок гестации (недели)

АФП (МЕ/мл)

β‑ХГ (МЕ/мл)

Эстриол (нмоль/л)

ПЛ (нмоль/л)

13–14

66290

3,7

40

15–16

30

30145

5,0

86

17–18

40

23950

6,5

106

19–20

50

18500

8,2

137

21–22

64

18270

10,5

151

23–24

48

16020

12,5

184

Выявление отклонений любого из них ниже 0,5 МоМ и свыше 2 МоМ свидетельствует о наличии патологии и требует осмотра и углубленного обследования у врача–перинатолога (значения показателей, указанные в таблице, соответствуют 1 МоМ).

Особенностью косвенных методов пренатальной диагностики является их недостаточная специфичность, возможность получения как ложно–положительных, так и ложно–отрицательных результатов. Поэтому косвенные методы сочетаются с прямыми.

Ультразвуковое исследование плода. Метод используется для антропометрического исследования плода с целью определения срока гестации, для определения локализации плаценты (перед проведением амниоцентеза) диагностики многоплодной беременности, положения плода, выявления врожденных пороков и признаков хромосомной патологии. С помощью ультразвука определяют количество околоплодных вод, задержку внутриутробного развития, пол плода. Показанием для ультразвукового исследования также являются отклонения показателей АФП и гормонов плаценты. При подозрении на гипоксию или пороки сердечно-сосудистой системы проводится доплерографическое исследование сосудов плода и фетоплацентарного кровотока.

Возможность непосредственого осмотра и оценки плода представляет фетоскопия. Метод используется в диагностике заболеваний, характеризующихся аномалиями поверхностной морфологии плода. Другая область применения фетоскопии – получение тканей плода (биопсия кожи, образцов крови путем чрезкожной пункции пупочной вены.

Недостатком метода является возможность спонтанного аборта, которая в десять раз превышает аналогичный риск при амниоцетезе.

На поздних стадиях беременности может использоваться амниоскопия – определение через неповрежденные околоплодные оболочки цвета и консистенции амниотической жидкости.

Рентгенография плода в настоящее время применяется крайне редко.

С помощью такого метода функциональной оценки состояния плода, как кардиотокография – мониторное изучение двигательной активности плода, выявляются нарушения жизненноважных функций плода; под контролем метода объективно оценивается необходимая медикаментозная коррекция нарушений. Этот метод применяется преимущественно в третьем триместре беременности.

Особое место среди прямых методов пренатальной диагностики принадлежит способам, основанным на использовании крови (кордоцентез), биоптатов тканей плода и внезародышевых органов, в том числе плаценты (плацентоцентез). Получение крови и биоптатов различных тканей плода может быть произведено, начиная с 16–18 недель беременности как путем чрезкожной пункции под контролем УЗИ, так и под непосредственным визуальным контролем при фетоскопии.

Изучение биоптатов кожи, мышц, печени позволяет диагностировать у плода ихтиоз, эпидермолиз, наследственные миопатии, тяжелые нарушения метаболизма в гепатоцитах. Исследование крови плода позволяет пренатально диагностировать различные типы гемоглобинопатий и нарушений свертывающей системы, наследственные заболевания обмена веществ, иммунологические нарушения, внутриутробное инфицирование. Использование культуры лимфоцитов крови позволяет в течение 4–5 дней проводить анализ хромосомной конституции плода, на уровне строения молекулы ДНК выявлять генные мутации (ДНК–зондовая диагностика).

Наиболее широкое распространение среди прямых методов пренатальной диагностики получил трансабдоминальный амниоцентез, который проводится на 16–18 неделе беременности. С целью диагностики аномалий нервной трубки в амниотической жидкости определяют альфа–фетопротеин. Амниотическую жидкость исследуют на содержание в ней аминокислот, ферментов, гормонов и аномальных продуктов метаболизма. Пол плода устанавливают по содержанию в амниотических клетках Х‑ и Y‑хроматина. Клеточная культура амниотической жидкости дает возможность определить хромосомные аберрации путем кариотипирования и выявить врожденные нарушения обмена веществ. Выявление недостаточности специфических ферментов в культуре клеток амниотической жидкости служит основанием для диагностики сфинголипидоза, гликогеноза, мукополисахаридоза, синдрома Lesh–Nyhan.

К сожалению, для хромосомного анализа необходимо 2–3‑недельное, а для биохимического – 4–6‑недельное культивирование амниоцитов. Во всех этих случаях заключение о патологии плода может быть получено не ранее 20–22 недели. Прерывание беременности в эти сроки чревато возникновением ряда осложнений (кровотечение, шок, перитонит, тромбофлебит, сепсис). Установлено, что в семьях прервавших беременность во IIтриместре по показаниям со стороны плода у супругов в течении длительного времени наблюдаются стрессы и депрессии, требующие специального лечения.

Большие преимущества по отношению с амниоцентезом представляет трансвагинальная биопсия ворсинок хорионической оболочки плода, которая позволяет получить клеточный материал для анализа, начиная с 7 недели беременности. Поскольку в ворсинах хориона многие клетки находятся в состоянии митоза, кариотипирование осуществляется без выращивания культуры, что позволяет ставить диагноз в день проведения диагностической процедуры. Метод дает возможность ранней диагностики заболеваний, а следовательно, и раннего прерывания беременности. Недостаток его состоит в большем, по сравнению с амниоцентезом, риске спонтанного аборта. Кроме того, при биопсии труднее получить чистый материал без примеси материнских клеток (контаминация), а это может вести к ошибкам в диагнозе.

В крупных перинатальных центрах разрабатываются и проводятся операции по лечению внутриутробной пороков плода. Наиболее эффективными мерами профилактики рождения детей с тяжелой наследственной и врожденной патологией на сегодняшний день являются преконцепциальная диагностика и искусственное прерывание беременности. Консультативная комиссия, в составе которой врачи акушер–гинеколог, генетик и педиатр объясняют беременной возможность рождения ребенка с грубыми наследственными дефектами, рекомендуют прервать заведомо неперспективную беременность. Окончательное решение по этому вопросу может принять только сама беременная женщина.

Источник: scienceforum